ADIPOCINAS, OBESIDADE e DOENÇAS CRÔNICAS

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Fernanda Romano

 

 

 

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Estrutura Crystal

 

Há pouco tempo acreditava-se que o tecido adiposo era um tecido inerte do corpo que tinha basicamente a função de armazenar energia. Estudos recentes, porém, mostram que se trata de um complexo reservatório energético regulado por nervos, hormônios, nutrientes,  e mecanismos autócrinos e parácrinos. Além disso, sabe-se que o tecido adiposo é considerado um importante órgão endócrino com funções reguladoras no balanço energético e outras funções neuroendócrinas, incluindo produção e secreção de muitos peptídeos e proteínas bio ativas.

Cada adipócito produz uma pequena quantidade dessas substâncias, porém, como o tecido adiposo é o maior órgão do corpo, o total produzido acaba tendo grande repercussão nas funções corporais. (PRADO et al, 2009)

As principais substâncias originadas dessas células são os já conhecidos ácidos graxos, o colesterol, retinol, hormônios estereoidais, e alguns mediadores químicos envolvidos em processos inflamatórios.

Adipocina é a proteína secretada pelo Tecido Adiposo Branco (TAB) e outros tecidos, podendo ser ou não uma citocina (proteína de baixo peso molecular com diversas funções metabólicas e endócrinas que participam da inflamação e resposta do sistema imune, além de serem sensores do balanço energético) que influencia não só a função adipocitária, mas, como é liberada em níveis séricos, afeta muitas vias metabólicas.

Quando o adipócito ou outra célula produtora de adipocina é estimulada, são desencadeados inúmeros sinais de transdução da cascata inflamatória que induzem a expressão e secreção de diversas proteínas de fase aguda e mediadores da inflamação. A inflamação é uma resposta do sistema imune a um agente agressor através do recrutamento de leucócitos desencadeado pela circulação sanguínea de citocinas.

Estudos recentes demonstram que indivíduos obesos apresentam grandes quantidades de adipocinas inflamatórias em seu sangue, o que indica que obesidade é uma inflamação crônica.

Existem algumas possibilidades de explicação para a origem dos marcadores inflamatórios na obesidade, uma delas é que essa inflamação sistêmica não se deve unicamente ao Tecido Adiposo , mas também a outros tecidos inflamatórios importantes como o fígado, que liberta proteínas de fase aguda como a proteína C reativa (PCR) que é segregada em resposta à libertação de IL-6 pelo próprio Tecido Adiposo. Outra explicação está no fato de o Tecido adiposo ser pouco vascularizado, mais ainda em obesos, o que leva a uma hipóxia dos adipócitos que se afastam dos vasos sanguíneos, podendo até mesmo necrosar, estimulando a liberação de citocinas, quimiocinas e fatores angiongênicos (VEGF) de forma a aumentar o fluxo sanguíneo. E a última hipótese é a de que os próprio adipócitos são uma fonte imediata desses marcadores.

As adipocinas e seus marcadores inflamatórios têm atuação em diversas patologias, como a Resistência à Insulina, e outras complicações cardiovasculares, respiratórias e doenças inflamatórioas auto-imunes.

As principais Adipocinas associadas a Doenças crônicas são LEPTINA, RESISTINA, VISFATINA, ADIPONECTINA, PROTEÍNA ESTIMULADORA DE ACILAÇÃO (ASP), FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF- α), INTERLEUCINA 6 (IL-6), INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLAMINOGÊNIO-1 (PAI-1),  ANGIOTENSINOGÊNIO.

LEPTINA

A Leptina é um hormônio que atua na sinalização entre o sistema nervoso central (hipotálamo) e o tecido adiposo regulando a ingestão alimentar, o gasto energético e com isso, a composição corporal; estudo sugerem que a obesidade humana poderia ser resultante de um defeito no transporte da leptina ao sistema nervoso central ou também um defeito pós-receptor, levando a uma falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos reguladores do peso corporal. Além disso, ela também desempenha um papel fundamental na fertilidade, pois influencia a liberação de Gonadotrofinas.

Muitos estudos têm demonstrado também que a leptina tem ação direta e inibitória sobre a secreção de insulina pela ativação dos canais de potássio dependentes de ATP ou via interação com a sinalização da proteína AMP quinase.

Na inflamação a Leptina desempenha o papel de estimular o macrófago a aumentar sua função fagocitária e produzir citocinas pró-inflamatórias. Ela regula a proliferação dos linfócitos T através da estimulação da citocina Th1, ou inibição da Th2.

Estudos recentes também levantam o fato de que a leptina é capaz de induzir a síntese de substâncias chamadas metaloproteinases da matriz (MPM) que deterioram cartilagem, como a MPM9 e MPM13.

Encontrou-se níveis elevados de Leptina em pacientes asmáticos, o que leva a crer que essa substância estimula a sensibilidade de alguns IGEs.

RESISTINA

Adipocina pertencente à família das proteínas ricas em cisteína, encontrada em grande quantidade no sítio da inflamação, tem papel importante na resistência à insulina.

Os níveis de resistina aumentam na obesidade genética ou induzida por dieta e, portanto, estão ligadas à resistência insulínica associada à obesidade. Descreve-se a resistina como hormônio singular, cujos efeitos no metabolismo da glicose são antagônicos àqueles da insulina.

A administração de resistina a ratos induziu a resistência à insulina no fígado e aumentou a produção de glicose hepática.

Ainda pouco se sabe sobre essa substância. Mas estudos comprovam que em indivíduos magros, não se encontrou quantidades significativas dela circulantes no sangue.

VISFATINA

Visfatina é uma proteína que imita a insulina, descoberta no fígado, no músculo esquelético e na medula óssea e identificada como fator de crescimento do linfócito B. Encontrou-se grande quantidades dela em pacientes com dano pulmonar agudo, e seus valores circulantes estão intimamente relacionados com a quantidade de Tecido Adiposo Branco.

Muitos fatores regulam sua síntese, incluindo TNF- α, IL-6 e Hormônio de Crescimento.

Encontrou-se também valores elevados de visfatina em pacientes com artrite reumatóide. Mas pouco se sabe sobre a fisiopatologia de sua atuação.

ADIPONECTINA

A Adiponectina é uma proteína que está envolvida na resposta inflamatória e regulação do balanço energético, desenvolvendo um papel anorexígeno e anti-inflamatório muito utilizada na fabricação de remédios para Resistência à insulina, tem receptores nos músculos de no fígado, sua expressão diminui à medida que o tecido adiposo aumenta e sua concentração no soro encontra-se reduzida em indivíduos e roedores obesos ou resistentes à insulina.

Adiponectina altera os efeitos vasculares adversos de citocinas como o TNF- α (elas se inibem mutuamente) controla negativamente a expressão de PCR e IL-6. Além disso, inibe a indução de monócitos, expressão de moléculas de adesão endoteliais e transformação de macrófagos em macrófagos ativos (células esponjosas); reduz a proliferação de células musculares lisas e diminui a expressão da molécula de adesão da célula vascular 1 (VCAM1) via Nfкβ.

É importante ressaltar que os níveis plasmáticos de adiponectina se elevam após a redução da massa corporal o que se associa significativamente com a redução do risco de doenças cardiovasculares.

PROTEÍNA ESTIMULADORA DE ACILAÇÃO (ASP)

Proteína produzida pelo Tecido Adiposo derivada da interação dos compostos conhecidos como complemento C3, fator B e adipsina, reconhecida como estimulante da síntese e acumulação de triacilglicerol no tecido adiposo.

Recentemente se descobriu que na obesidade, ocorre a deteriorização do sistema fibrinolítico, o que traz complicações cardiovasculares que estão associadas a altas concentrações de PAI-1.

A elevação da secreção de ASP pelos adipócitos acompanha o aumento das concentrações sanguíneas de insulina,  sugerindo que a insulina poderia constituir mediador da redução da produção de ASP durante um período de jejum ou restrição energética bem como da elevação dos teores de ASP após as refeições. Adicionalmente, há evidências de que lipídeos circulantes também estimulam a expressão de ASP, após ingestão de grande quantidade desses nutrientes. (GUIMARÃES et al 2007)

Estudos demostraram uma forte correlação entre as concentrações séricas de ASP e os genes controladores de colesterol circulante total, LDL-c e triacilgliceróis, o que indica que a ASP é regulador metabólico de lipídios em humanos.

FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF- α)

O TNF-α é um polipeptídeo secretado por macrófagos ativados por distúrbios metabólicos ou processos crônicos de inflamação. É também caracterizado por induzir a morte celular (apoptose) e ploriferação de células tumorais.

Apenas parte do TNF-α é originada do adipócito, uma considerável parte é secretada por macrófagos infiltrados no tecido.

O TNF é regulador da produção de IL-6, proteínas de fase aguda e hepatoglobina e está diretamente relacionado com a quantidade de gordura no organismo.

Estudos demonstram que o TNF-α  está envolvido na lipólise, aumentando a quantidade de ácidos graxos circulantes, além de estar relacionado com a elevação das concentrações de PAI-1,  e estimular processos catabólicos.

O TNF-α expressão à superfície celular dos transportadores de glicose (GLUT-4), induz modificação do IRS-1 por fosforilação em serina, o que torna essa molécula inibitória para a sinalização do receptor de insulina comprovando ter um papel fundamental da fisiopatologia da Diabetes.

INTERLEUCINA 6 (IL-6)

A IL-6 é uma citocina originada do tecido adiposo (principalmente da gordura visceral) e de outros órgãos que desempenha um papel na regulação do apetite e no gasto energético. Tal como ao TNF-α  tem função no metabolismo dos lipídios e da glicose. Inibe a lipoproteína lipase, induz a lipólise e aumenta a captação de glicose. Os seus níveis estão aumentados na obesidade (tanto os séricos como os do tecido adiposo) e diminuem com a perda de peso. É também marcador de Insulino-Resistência.

INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLAMINOGÊNIO-1 (PAI-1)

O PAI-l é uma proteína anti-fibrinolítica produzida sobretudo pelo fígado, mas também pelo tecido adiposo, que é a sua principal fonte na obesidade..

A deterioração do sistema de fibrinólise faz parte das complicações cardiovasculares da obesidade, isso tem sido proporcional a elevados níveis de PAI-1 na circulação, o que nos faz perceber que essa substância tem o papel de regular esse processo na medida em que apresenta a capacidade de inibir o precursor da plasmina, cuja ação no processo de rompimento das redes de fibrina, evita a formação do trombo. Assim, participa da aterogênese, aumentando a deposição de plaquetas e fibrina na placa ateromastosa em formação, por isso, está intimamente relacionado com enfarte agudo do miocárdio e trombose venosa profunda.

ANGIOTENSINOGÊNIO

Originários do eixo renina-angiotensina, têm sua produção no Tecido Adiposo Branco regulada pelo estado nutricional.

Estudos relatam uma correlação direta entre aumento da pressão sanguínea e quantidade de angiotensinogênio circulante. O aumento da secreção de AT-II que se observa na obesidade contribui para a angiogénese, hipertensão e aterogénese.

Estudos em ratos mostram que quando estes são deficientes em angiotensinogênio apresentam uma “proteção” em relação ao desenvolvimento da obesidade, inclusive quando submetidos a dietas hiperenergéticas. Isso permite supor que em indivíduos obesos ocorra produção elevada de angiotensinogênio pelo tecido adiposo, aumentando seus teores circulantes, o que favoreceria a hipertensão.

Entender o papel da adipocinas passa a ser fundamental para entender como se regulam as principais doenças crônicas dos seres humanos na obesidade.

Assim, como afirmado por PRADO et al (2009), o tratamento multidisciplinar que inclua exercícios físicos na redução do tecido adiposo é um método seguro de diminuir o estado inflamatório e modular a disfunção endotelial de pessoas obesas.

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